半月谈记者 张漫子
作为全球性精神健康疾病，抑郁症折磨着世界上3亿多人。据中国精神卫生调查显示，中国罹患抑郁症人数约9500万人。然而，抑郁症治疗长期面临“知其然而不知其所以然”、副作用显著等难题。
近期，北京脑科学与类脑研究所所长罗敏敏的团队在国际上首次证实，大脑中的信号分子腺苷是快速抗抑郁疗法的核心“总开关”。让抑郁症治疗从机制层面重新出发，可能开启“呼吸之间抗抑郁”的治疗新时代。
寻找“总开关”
不少人认为，抑郁症就是心情不好。实际上，抑郁症由两大核心症状定义，即持续的低落情绪与深刻的快感缺失。二者叠加，侵蚀睡眠与精力，足以摧毁个体对未来的希望。
从药物到脑刺激技术，当前抑郁症治疗手段虽多，但都有明显局限。常见抗抑郁药通常需数周起效，更为棘手的是，约三分之一的患者对任何常规干预均无反应——这样被困于难治性抑郁症的人，据估算全球超过1亿。
人们体验AI抑郁测评系统 李鑫 摄
氯胺酮与电休克疗法是目前临床能够快速缓解抑郁症症状、挽救生命的干预手段，但都存在“有效却危险”问题：氯胺酮可能诱发心理剥离感、血压升高、幻觉等不良反应；电休克疗法则伴随认知功能损害与记忆减退风险。
治疗抑郁症，有无可能快速起效？能否让常见疗法在保留疗效的同时规避安全风险？
罗敏敏团队的研究，让人们看到了破解上述难题的曙光。该团队发现，大脑神经元的“能量工厂”——线粒体，在供需失衡时会释放信号分子腺苷。无论是注射低剂量的药物氯胺酮，还是施加电休克刺激，都会在关涉情绪与高级认知功能的关键脑区——内侧前额叶皮质引发腺苷水平快速、大幅且持续上升。
具体而言，氯胺酮和电休克疗法通过不同路径达到同一目的：前者抑制细胞的能量合成，后者提升神经元的能耗，都是要促使腺苷从细胞内大量释放。也就是说，腺苷信号通路是驱动这两种疗法发挥作用的核心枢纽。
这一发现，首次揭示了快速抗抑郁疗法得以成立的统一生物学机制，为经验性的抑郁症治疗修通一条新路，通向机制明确的精准医学。
如何“知其所以然”
“2013年，我第一次在一场报告上听说，氯胺酮作用于人体有快速抗抑郁效果。”罗敏敏回忆，当时他的第一反应是：能不能研究一下氯胺酮如何影响神经细胞的电生理变化。
然而，这条路并不平坦。一个核心挑战在于，氯胺酮对神经电活动的瞬间影响显而易见，但如何将其与数小时后才显现的抗抑郁效果联系起来？
“刚开始几年，我们实验室好几个学生都在我们比较擅长的电生理研究中打转，但试验重复性不高。”罗敏敏坦言，当时领域内充斥着各种理论，但在实验室里都很难稳定复现。
一篇文献带来了转机。有临床报告指出，氯胺酮具有显著的抗炎作用，而这种作用的发现远早于其应用于抗抑郁。罗敏敏决定从这个被神经生物学家普遍忽视的角度寻找突破口。
在实验室里，他的团队发现氯胺酮的抗炎效果可复现，这与电生理试验的不稳定形成了鲜明对比。循着这条线索，一篇关于氯胺酮影响血液细胞中腺苷水平的文献进入他的视野。
新的难题随之而来。腺苷在脑内是一种代谢极快的分子，十几秒内就会被降解，传统的生化检测方法来不及捕捉其动态变化。
转折点出现在2019年5月。当时，罗敏敏团队与北京大学李毓龙教授团队合作，后者刚开发出聚焦腺苷的基因编码荧光探针。罗敏敏团队的博士后乐晨雨利用李毓龙团队开发的这一工具，在小鼠大脑中做了一次试验。2019年5月20日，在乐晨雨为小鼠注射了氯胺酮后不到1分钟，屏幕上代表腺苷信号的荧光曲线就剧烈上升。
“看过数据后，我非常吃惊。”罗敏敏描述了他看到结果后的第一反应。几天后，稳定的重复结果也证明了这正是打开“情绪开关”的一把钥匙。就这样，历经6年，他们终于找到了治疗抑郁症的有效机制。
从机制到疗法
找到腺苷通路这一“总开关”只是第一步，更重要的工作是利用这张路线图开发能帮助患者的新疗法。
让更多患者以可负担的成本获得安全有效的治疗，是团队的核心目标。在药物路径方面，研究团队希望开发的氯胺酮衍生物能成为口服便捷、可规模化生产的日常用药，长期成本可控。
相比周期长、投入大的新药研发，还有一条基于腺苷机制的非药物疗法路径。这条新路径的灵感，源于对电休克疗法机制的解析。
试验证实，电痉挛疗法通过引起神经元过度兴奋和能量消耗，同样能导致腺苷的大量释放。但电痉挛疗法的强刺激性，确实让人望而生畏。“我们能不能找到一个新方案，来替代副作用过大的电休克。”罗敏敏思考。
团队将目光投向了一种生理干预手段——间歇性低氧。“如果你氧气不够，也会产生腺苷，不一定非得要吃药。”罗敏敏表示，团队希望通过让使用者短暂、可控地呼吸低氧空气，安全地诱导大脑产生腺苷，达到抗抑郁的效果。
目前，这一疗法的设备样机已经研制成功，但从实验室中的设备到患者居家可用的装备，仍需突破两大关键环节。“首先，必须通过大规模临床试验证明其安全有效，并获得国家药监局的医疗器械审批。其次，要将设备工程化得足够智能、安全、易用，并建立起明确的临床指导规范。”罗敏敏说。
在罗敏敏看来，未来10年抑郁症治疗的突破性进展，除了药物和器械的研发与转化，最急需推进的临床转化工作是开发与腺苷通路相关的生物学标志物。
这不仅是为了预测疗效，也是为了理解患者的治疗异质性——为什么不同患者对同一疗法的反应千差万别。这样一来，从“试错式治疗”迈入“精准精神医学”，才有望真正成为现实。“呼吸之间抗抑郁”，也不再是一个美丽的梦，而是一条便捷的路，通向抑郁症患者康复的美好未来。
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